Иммунодепрессанты при ревматоидном артрите

Лечение ревматоидного артрита Лечебная терапия ревматоидного артрита охватывает иммуномодулирующее, противовоспалительное, хирургическое лечение, реабилитационные мероприятия. Общий принцип лечения включает комплексную терапию в три этапа: стационар, поликлиника, санаторий и индивидуализированную (дифференцированную) терапию, зависящую от формы ревматоидного артрита и активности, стадии болезни, характера течения.

В комплексное лечение входит: использование быстродействующих противовоспалительных лекарственных препаратов, оказывающие тормозящий эффект на синовит и воспалительные процессы; использование базисных препаратов длительного действия, которые направлены на восстановление иммунологической реактивности; введение внутрисуставных медикаментозных средств, воздействующие на суставные воспаления; лечебная физкультура, различные реабилитационные мероприятия, физиотерапевтические процедуры, массаж мышц. Базисная терапия включает препараты, которые влияют на иммунологическую реактивность. Это такие, как Д-пеницилламин, аминохинолиновые препараты, цитостатики, соли золота. Терапия первого ряда — это базисная терапия плюс применение нестероидных противовоспалительных препаратов.

Если неэффективна терапия первого ряда и возникают различные системные проявления, то используют кортикостероидные препараты это — терапия второго ряда. При активном прогрессировании РА, «септическом» течении, неэффективности терапии (первого либо второго ряда), обычно прибегают к терапии третьего ряда, для которой приходится использовать иммунодепрессанты (циклофосфамид, лейкеран, азатиоприн).

Суставная форма артрита

Суставную форму ревматоидного артрита нужно начинать лечить с нестероидных противовоспалительных лекарств (вольтарен, бруфен, индометацин, бутадион, анальгин). Использование нестероидных противовоспалительных лекарств используется длительное время (годы), дозировка может варьировать, всё зависит от степени процесса и его активности.

Большая группа быстродействующих нестероидных противовоспалительных препаратов тормозит воспалительный процесс, влияя на неспецифические факторы и системы, которые имеют некоторое значение в патогенезе ревматоидного артрита. Важный интерес представляет применение антиревматических средств, относительно недавно вошедших в практику. Это вольтарен (диклофенак) и напроксен (напросин), считающиеся лучшими по эффективности и они легко переносятся. По выраженности и по переносимости противовоспалительного действия вольтарен превосходит индометацин. Напроксен – препарат с четкой анальгетической и очень умеренной противовоспалительной активностью, несколько уступает вольтарену по переносимости.

Одновременно с такими нестероидными препаратами ревматоидным больным (ревматоидный артрит суставная форма) из базисных препаратов часто используют производные аминохинолина – хлорохил, плаквенил, делагил. Механизм действия таких хинолиновых средств – это влияние на клеточные мембраны, лизосомные ферменты и стенки сосудов, особенно на их проницаемость. Обычно назначают 1 таблетку в день в течение двух лет применения, а потом через день в той же дозе.

Хинолиновые лекарства

Хинолиновые лекарства назначают и при суставной висцеральной форме ревматоидного артрита, поражении почек при ревматоидном артрите, при септическом течении заболевания. Действенный эффект вызывают препараты на ранней стадии болезни, они обеспечивают постепенное снижение активности процессов и приостанавливают их прогрессирование.

Иммунодепрессанты
Для подавления развития местных воспалительных процессов или ревматоидного синовита, в суставы вводят иммунодепрессанты и кортикостероиды; например, гидрокортизон – по 50 мг (крупные суставы), 25 мг (средние суставы) и в мелкие — 10 мг, интервалом введения составляет 7 дней. Кортикостероидные пролонгированного действия препараты (депо-медрол, кеналог) удлиняют интервалы введения, обычно до 2 месяцев. Иногда внутрисуставно применяют циклофосфамид (100 мг), вместе с гидрокортизоном.

Если указанные выше средства не помогают и болезнь активно прогрессирует, тогда назначают Д-пенициламин или соли золота. Кризотерапия – самый лучших метод лечения суставной формы ревматоидного артрита. К таким препаратам относятся: кризанол, миокризин,санокризин ауротиоглюкоза и другие, причем водорастворимые препараты более предпочтительны, т.к. вызывают меньше побочных эффектов. Чаще всего применяют кризанол инъекционно по 17 мг металлического золота внутримышечно 1 раз в неделю, что занимает 2 года (на курс уходит 1,5 г). К побочным явлениям в ходе лечения кризанолом относят: аллергическую сыпь, токсический гепатит, стоматит, нефропатия, диарея, цитопения.

Соли золота, накапливаясь в организме, приостанавливают прогрессирование заболевания и вызывают ремиссию. При лечении важно обращать внимание на любые признаки интоксикации золотом, вызывающие «золотой» дерматит, язвенный стоматит. Придавать особое значение появлению зуда в межпальцевых складках, протеинурии, снижению тромбоцитов, эозинофилии. После перерыва в лечении все эти явления обычно исчезают. Вышеуказанные осложнения – показание к скорой отмене кризотерапии. Для нейтрализации золота используют димеркаптопропанол. Для профилактики осложнений кризотерапии необходимо наблюдение и клинико-лабораторный контроль больного. Начинают кризотерапию после обязательного обследования больного в стационаре и последующего лечения под наблюдением врача-ревматолога.

Противопоказания при лечении золотом

Противопоказания при лечении золотом это заболевания печени, системы крови, почек, сердца, желудочно-кишечного тракта, язвенной болезни, лейкопении, анемии, похудании, при «септическом» ревматоидном артрите и его суставно-висцеральных формах, с наличием LE – клеток.

Препарат Д-пеницилламин оказывает кумулятивное действие, начальный эффект которого (субъективное улучшение) наступает через несколько недель (4 — 8), а заметное снижение титра РФ – через полгода. Следовательно, лечение Д-пеницилламином длительное. В стационарных условиях всегда применяют умеренные дозы Д-пенициламина (300 — 750 мг/сут), в амбулаторных (150 – 300 мг) обычно не менее 6 – 12 месяцев лечения. Данный препарат может использоваться длительное время, при условии врачебного контроля за больным.

Д-пеницилламин 150 мг/сут (малые дозы) показан больным ревматоидным артритом с минимальной активностью болезни. Независимо от серологической характеристики данный препарат следует сочетать с нестероидными противовоспалительными средствами. Критерием клинического эффекта за адекватностью терапии Д-пеницилламином могут быть снижение титров РФ, уровня IgM и тесты, отражающие функциональные свойства лимфоцитов, в частности их способность к продукции лимфоцитов.

Повышенная чувствительность к Д-пеницилламину, не зависящая от дозы этого препарата, может быть генетически детерминирована: побочные реакции возникают у больных ревматоидным артритом, являющихся носителями антигенов гистосовместимости DRW2 и DRW3 или страдающих наследованной ферментопатией – недостаточностью N-ацетилтрансферазы.

Кортикостероиды

Лучшим из кортикостероидов по выраженности лечебного эффекта и по переносимости является преднизолон. Терапия кортикостероидами при суставной форме заболевания не должна быть длительной. Тяжелое, быстро прогрессирующее, «септическое» течение ревматоидного артрита, а также суставно-вицералные его формы требуют применения кортикостероидов в течение многих месяцев. Большое количество тяжелых осложнений, сопряженных с кортикостероидной терапией, невозможность прервать прогрессирование ревматоидного процесса заставляет все с большей осторожностью и ответственностью подходить к ее назначению.

Цитостатические средства

При выборе базисной терапии возраст больных ревматоидным артритом играет не малую роль. У больных в преклонном возрасте из-за сопутствующих заболеваний (атеросклероз, сахарный диабет, ИБС, гипертоническая болезнь и пр.) применение адекватных доз пиразолоновых производных, кортикостероидов и препаратов индольной группы ограничены.

В старческом и пожилом возрасте даже средние дозы противоревматических препаратов могут вызвать побочные явления. Возрастным больным ревматоидным артритом, в связи с необходимостью быстрого подавления активности процесса, а также противопоказанностью во многих случаях адекватных доз пиразолоновых препаратов или кортикостероидов целесообразно, особенно при лихорадочном синдроме и значительных иммунологических нарушениях, применять среднюю дозу кортикостероидов (15 – 20 мг/дн) в сочетании с иммунодепрессантами.
Как только клинический эффект получен ревматоидных больных переводят на нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин, вольтарен, бруфен и др.), хинолиновые производные или же поддерживающие дозы иммунодепрессантов. Д-пеницилламин или соли золота больным в возрасте применять не следует.

Для лечения подростков больных ревматоидным артритом, учитывается своеобразное течения данного заболевания, особенно учитывают генерализованную форму ревматоидного артрита с васкулитом. Данной возрастной группе следует реже, в отличие от взрослых включать в лечение иммунодепрессанты, препараты золота. Сложен выбор лечения для больных с генерализованным суставным поражением и вовлечением в процессы внутренних органов. Д-пеницилламин и соли золота этим больным противопоказаны.

Больным серопозитивным ревматоидным артритом при выраженной активности процесса, быстро прогрессирующем его течении, иммунных комплексах и низком уровне комплемента хороший терапевтический эффект дает Д-пеницилламин. При низкой активности процесса чаще у больных серонегативным ревматоидным артритом, без выраженных иммунологических нарушений эффективнее препараты золота и левамизол.

Всем больным после снижения активности процесса назначается массаж, ЛФК, при показаниях назначают — физиотерапию, аппликации с диметилсульфоксидом (8 раз), фонофорез гидрокортизона (8 раз), электрофорез, тепловые процедуры (грязевые, озокеритовые, парафиновые аппликации).

В ходе лечения ревматоидного артрита и других артритов широко применяются диметилсульфоксид (ДМСО), данный препарат способен проникать через кожу и транспортировать через нее многие лекарственные вещества. Показания для применения ДМСО: местные воспалительные изменения в суставах, синовиты, перитикулярные изменения, сопровождающиеся сильным болевым синдромом. Применяют ДМСО в виде аппликации 50% раствора на бидистиллированной воде в чистом виде либо в сочетании с салициловым натрием, гепарином и гидрокортизоном.
Действенным и эффективным методом при лечении ревматоидного артрита является бальнеогрязелечение, но у него есть противопоказания, особенно для людей с проблемами с сердцем.

Местный противовоспалительный и анальгетический эффект при ревматоидном артрите, дают малые дозы рентгенооблучения, не влияя на основные звенья иммуногенеза. Комплексная терапия, которая включает рентгеновское облучение, показана при умеренной либо максимальной активности ревматоидного артрита, особенно в мелких суставов, которые недоступны для эффективного местного воздействия другими способами (например, введение гидрокортизона).

Для воздействия на пролиферативный и воспалительный процесс в суставах больным ревматоидным артритом применяют маломощное излучение газовых лазеров. Обычно наружно облучают все пораженные суставы, а при поражении коленных суставов проводится и внутреннее облучение полости коленного сустава через световод. Лазерное лечение показано на ранних стадиях ревматоидного артрита без висцеральных поражений. Противопоказанием являются стадия анкилозирования ревматоидного артрита и глюкокортикостероидная зависимость.

Санаторное лечение

Санаторное лечение необходимо при суставной форме ревматоидного артрита без обострения (1- 2 ст.). При течении болезни без выраженных суставных изменений показаны радиоактивные, сероводородные ванны, грязевые аппликации.

В наше время все шире применяют хирургический метод лечения ревматоидного артрита, основной принцип которого это ранняя синовэктомия, которая позволяет ликвидировать суставное воспаление, также сохранить хрящ от разрушений (неизбежного), восстановить функции сустава и сохранить их на долгий период. Грануляционная ткань удаляется, что способствует уменьшению аутоиммунизации организма, также благоприятно влияет на общее состояние, наступает стойкая ремиссия.

Синовэктомия назначается при: 1) олигоартрите 1 стадии при высокой местной активности в нескольких суставах (одном) при незначительной активности процесса; 2) при не эффективном химическом, радиоизотопном синовартезе;3) безуспешной комплексной антиревматической терапии (более 6 месяцев). Чаще синовэктомия осуществляется на коленном суставе, гораздо реже – на остальных. Относительные противопоказания к синовэктомии: высокий аллергический фон организма (непереносимость большинства лекарственных препаратов); суставно-висцеральная форма ревматоидного артрита; рецидивирующее течение болезни. В третью или четвертую стадию ревматоидного артрита применяются эндопротезирование, артропластика, артродезы.

Лучшие результаты лечения и прогноз отмечаются обычно у больных с локализованной формой РА, т.е. при поражении 1 или 3 суставов в начале болезни, при ранней (в первые -3мес) диагностике и своевременно начатой терапии, проводимой систематически при хорошей переносимости базисных препаратов. Прогностически неблагоприятные признаки: ранее (в первый год заболевания) появление ревматоидных висцеропатий, подкожных узелков, РФ в высоких титрах, костной и хрящевой деструкции, также плохая переносимость основных лекарственных средств (солей золота, кортикостероидов, иммунодепрессантов и др.). Опасными осложнительными симптомами для больных РА являются: уремия, в том числе на фоне амилоидоза почек и хронического гломерулонефрита, сердечно-сосудистая недостаточность, фибринозно-геморрагический перикардит, генерализованный васкулит и др., осложнение терапии кортикостероидами (септические и гнойные осложнения, стероидный диабет, кровотечения из стероидных язв желудка, двенадцатиперстной кишки).

Это интересно:  Лечение ревматоидного артрита: медикаменты, ЛФК, в домашних условиях

Общие принципы терапии ревматоидного артрита. Иммунодепрессанты

Благодаря своим цитостатическим свойствам иммунодепрессанты дают неспецифический анти­воспалительный эффект за счет тормозящего действия на клеточ­ную (пролиферативную) фазу воспаления. В отличие от преж­них представлений, подавление воспалительного процесса про­исходит неодновременно с явной иммунодепрессией, а иногда достоверных признаков последней по общепринятым иммунологическим показателям вообще не наблюдается.

Мы не рекомендуем назначать без особых показаний (неэффективность всех осталь­ных препаратов) ранее очень популярный иммунодепрессант хлорбутин (лейкеран), на фоне лечения которым в наших наблю­дениях у 4 больных развились злокачественные опухоли. Ряд авторов считают, однако, что в подобных случаях речь может идти лишь о случайных совпадениях. Метотрексат, считающийся в на­стоящее время лучшим иммунодепрессантом, назначают преиму­щественно в малых дозах, что почти полностью устранило проблему его побочных эффектов. Применяют обычно по 7,5 мг в неделю: в те­чение любых двух последовательных дней 3 раза по 2,5 мг с ин­тервалом между приемами по 12 ч.

Азатиоприн назначают по 150 мг/сут, хлорбутин—по 6—8 мг/сут. Первые признаки клини­ческого эффекта наступают обычно через 3—4 нед. Через 2— 3 мес при хорошей переносимости этих лекарств больных пере­водят на поддерживающее лечение, которое может продолжаться длительно (при необходимости и терапевтическом эффекте до 2—3 лет). Поддерживающие суточные дозы азатиоприна состав­ляют 100—75—50 мг, хлорбутина — 2 мг. Метотресат обычно назначают в неизменной дозе (7,5 мг в неделю), при полной ре­миссии или сомнениях в переносимости эта доза может быть уменьшена до 5 мг. Эффективность каждого из этих препаратов при РА приблизительно равна эффекту препаратов золота.

Пере­носимость их, как правило, хорошая (лучше, чем большинства остальных базисных средств). Однако иммунодепрессанты назна­чают реже в связи с традиционными представлениями об опас­ности аплазии, кроветворения, а также подавления противоинфекционного и особенно противоопухолевого иммунитета. В дей­ствительности же используемые при РА дозы иммунодепрессантов лишь у небольшого числа больных вызывают умеренное угнетение кроветворения (нейтропения, реже тромбоцитопения и анемия), нарушение менструального цикла и сперматогенеза, тошноту, кожный зуд.

Азатиоприн у некоторых больных вызывает холестатическую желтуху. Активирование инфекций встречается редко. Вероятность риска онкологических осложнений при лечении больных РА азатиоприном пока неясна. Метотрексат считается единственным иммунодепрессантом, не оказывающим потенциаль­ного канцерогенного действия.

Значительно реже используется при РА такой иммунодепрессант, как циклофосфамид. Это объясняется тем, что серьезные побочные влияния свойственны ему чаще (помимо осложнений, характерных для всей группы иммунодепрессантов, он способен вызвать обратимое облысение и такое осложнение, как геморра­гический цистит). Однако собственно лечебный эффект этого пре­парата при РА, по-видимому, выше, чем эффект метотрексата, хлорбутина и азатиоприна, т. е. его можно использовать в более резистентных случаях болезни. Начальная суточная доза циклофосфамида составляет 100—150 мг, поддерживающая — 75—50— 25 мг и даже 25 мг через день.

Среди новых иммунодепрессантов заслуживает внимания циклоспорин А, хорошо зарекомендовавший себя в трансплантологии. Он представляет собой грибковый метаболит, обладающий выра­женным тормозящим влиянием на пролиферацию и функцию Т-лимфоцитов, особенно хелперов. Предполагается, в частности, что препарат угнетает образование рецепторов для интерлейкина2 и блокирует рецепторы для пролактина.

При РА циклоспорин применялся у ограниченного числа больных в суточной дозе 2,5—10 мг/кг, отмечено отчетливое клиническое улучшение, в том числе в двойном слепом исследовании [van Rijthoven A. et al., 1986]. В то же время наблюдались серьезные побочные эффекты: снижение функции почек с нарастанием уровня креатинина, ар­териальная гипертония, желудочно-кишечные расстройства, гипер­плазия десен, парестезии, тремор, гипертрихоз, повышение уровня печеночных ферментов. Побочное действие препятствует более широкому применению циклоспорина в ревматологии. Наиболее перспективны малые дозы: 2,5—3 мг/кг в день.

В последние годы в литературе появились положительные отзывы об отечественном иммунодепрессивном препарате проспидине. Однако отсутствие проверочных исследований пока не позволяет судить о его действительном месте в лечении боль­ных РА.

При появлении инфекционных или гематологических ослож­нений (в частности, снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 2·10 9 /л) иммунодепрессанты необходимо отменить. Их можно назначать вновь после полного исчезновения осложнений, но в уменьшенной дозе (50% от исходной). Противопоказания к их назначению — выраженные цитопении, паренхиматозные поражения печени, сопутствующие инфекции, беременность.

Таким образом, в настоящее время препараты золота и им­мунодепрессанты (особенно метотрексат) являются бесспорно, наиболее эффективными длительно действующими препаратами для лечения больных РА, значительно превосходя в этом отношении остальные базисные средства. В результате их назначения ремиссии развиваются не только значительно чаще, но оказываются более длительными и полными, что позволяет отказаться в эти периоды от приема остальных лекарственных препаратов (включая преднизолон и НПВП).

В применении базисных препаратов осложняющим обстоя­тельством является длительный период, требующийся для уста­новления их эффективности либо неэффективности (до несколь­ких месяцев). Относительно более коротким этот период оказы­вается для и^мунодепрессантов. Для конкретного больного не существует надежных показателей, по которым до начала лечения можно надежно предсказать эффект терапии.

Тем не менее на основании обобщенных данных о сравнительной эффективности базисных препаратов представляется целесообразной следующая схема их использования. При отсутствии явных противопоказа­ний (изменения в анализах мочи и т. д.) следует начинать терапию с препаратов золота. В случае их неэффективности, что стано­вится ясным через 3—4 мес, или непереносимости назначают D-пеницилламин.

При отсутствии удовлетворительных результа­тов через такой же срок препарат заменяют сульфасалазином или салазопиридазином. «Очередность» использования этих базисных средств и D-пеницилламина может меняться, т. е. после вынужденной отмены ауротерапии вполне допустимо назначить сульфасалазин или салазопиридазин, а D-пеницилламин при не­обходимости применить позже. Хинолиновые препараты занимают в этой иерархии последнее место, причем только при относительно легких вариантах болезни. Рассчитывать на их лечебный эффект при тяжелых формах РА практически невозможно. Левамизол не рекомендуется для повседневной практики.

Если возможности всех перечисленных базисных средств оказались исчерпанными и активность болезни не подавляется противовоспалительными препаратами, то при отсутствии противо­показаний следует начать терапию одним из иммунодепрессантов. Представляется наиболее рациональным первым применить метотрексат (исходя из возможности применения малых доз, их хорошей переносимости и отсутствия канцерогенное), а при необходимости его замены из-за малого эффекта или побочного действия назначать другие иммунодепрессанты в следующем порядке: азатиоприн, циклофосфамид, хлорбутин.

Подбор адекватного базисного средства может у отдельных больных потребовать весьма много времени. В этот период, осо­бенно если он затягивается, чрезвычайно важно подавить актив­ность процесса и устранить болевой синдром с помощью НПВП, средств местной терапии (см. ниже) и при необходимости — кортикостероидов.

Применение кортикостероидов при РА следует максимально ограничить в связи с частым развитием стероидозависимости и возможностью серьезных осложнений. Не случайно существует афоризм об обратной пропорциональности квалифи­кации ревматолога и частрты назначения им стероидных препа­ратов при РА. Тем не менее у некоторых больных воспалитель­ный процесс бывает настолько ярким, что негормональные проти­вовоспалительные препараты оказываются явно неэффективными и не уменьшают боли в суставах, экссудативные изменения, лихо­радку (динамика лабораторных показателей в первый период тера­пии имеет гораздо меньшее значение).

Необходимо подчеркнуть, что существует своеобразная категория больных РА, у которых практически полностью неэффективны любые нестероидные пре­параты (даже в сочетании и при использовании больших доз), но быстрое и яркое клиническое улучшение достигается при назна­чении даже малых доз преднизолона. Возможно, что это связано с некоторыми качественными особенностями воспалительного про­цесса. В таких случаях приходится назначать стероидные препа­раты—лучше всего преднизолон в суточной дозе 10—15 мг с последующим медленным снижением дозы (после достижения эф­фекта) на ¼ —1/8 таблетки каждые 5—7 дней.

При редко встре­чающихся особенно тяжелых гиперпиретических и суставно-висцеральных формах РА дозу преднизолона иногда необходимо по­высить до 25—30 мг/сут; в подобных случаях отменить его бы­вает очень трудно. Следует учитывать, что уменьшить дозу и тем более отменить гормональные препараты надежно удается лишь в тот период, когда проявляется эффект длительно действующих антиревматоидных средств (т. е. через несколько месяцев приема последних).

В большинстве случаев присоединение небольшой дозы преднизолона к оказавшемуся неэффективным НПВП не сопровожда­ется отменой последнего. В период развития ремиссии или яркого улучшения на фоне лечения базисными препаратами вначале делается попытка снизить дозу преднизолона (до его отмены) и лишь затем, если эта попытка удалась, начать уменьшать дозу нестероидных средств с тем, чтобы при наиболее благоприятных результатах оставить в терапии только поддерживающие дозы базисного препарата.

СЕЛЕКТИВНАЯ ИММУНОДЕПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА: ПРЕПАРАТ ЦИКЛОСПОРИН А

Для цитирования: Сигидин Я.А. СЕЛЕКТИВНАЯ ИММУНОДЕПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА: ПРЕПАРАТ ЦИКЛОСПОРИН А // РМЖ. 1997. №15. С. 6

В статье дается анализ эффективности иммунодепрессантов селективного действия (циклоспорин А) в системе лечения ревматоидного артрита.

Приводятся клинические результаты терапии циклоспорином А в зависимости от формы препарата, дозы, продолжительности применения, а также комбинации с другими препаратами.

The paper analyzes the efficacy of selective immunosuppressive agents (ciclosporin A) in the treatment regimen of rheumatoid arthritis, presents the clinical outcomes of rheumatoid arthritis, presents the clinical out comes of ciclosporin A therapy in relation to its formulations, dose, use duration, as well as in combination with other drugs.

Я.А. Сигидин Центр по изучению антиревматических препаратов (руководитель —

проф. Я.А. Сигидин) Института ревматологии (дир. — акад. РАМН проф. В.А. Насонова) РАМН, Москва

Prof. Ya. Sigidin Head, Center for Testing Antirheumatic Agents, Institute of Rheumatology (Director, Prof. V.A. Nasonova, Academician of the Russian Academy of Medical Sciences), Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

И ммунодепрессивная терапия играет важную роль в общей системе лечения ревматоидного артрита (РА). Современные иммунодепрессивные препараты — как антиметаболиты (метотрексат, азатиоприн), так и алкилирующие (циклофосфамид, хлорбутин) – широко применяются при наиболее серьезных формах РА, плохо поддающихся обычной базисной терапии. В первую очередь это относится к системным вариантам болезни, протекающим с лихорадкой, ревматоидными узелками, симптомами ревматоидного васкулита и гормонозависимостью. Однако, оказывая бесспорное лечебное действие, классические иммунодепрессанты нередко дают клинически значимые побочные эффекты. Это объясняется прежде всего тем, что их тормозящее влияние на клетки иммунокомпетентной системы является частным проявлением их общего цитостатического действия. Они неспецифически подавляют развитие многих быстропролиферирующих клеток, что может приводить к угнетению функции костного мозга, возникновению интеркуррентных инфекций, нарушениям менструального цикла и сперматогенеза, хромосомным аберрациям и тератогенности. Этим препаратам, за исключением метотрексата, свойствен также некоторый потенциальный риск канцерогенности. Кроме того, существует немало больных, у которых перечисленные иммунодепрессанты оказываются неэффективными. Все изложенное делает понятным стремление исследователей ввести в клиническую практику иммунодепрессанты селективного действия, которые избирательно угнетали бы только некоторые частные звенья собственно иммунных реакций, не влияя отрицательно на клетки других органов и тканей. Циклоспорин А (ЦсА) может считаться первым из селективных иммунодепрессантов, нашедшим широкое применение в медицине, в том числе в ревматологии.
ЦсА представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот, впервые выделенный из грибков Tolypocladium intlatum. Механизм действия ЦсА исследовался очень активно, но до конца не выяснен. Большинство авторов считают, что главным в эффекте этого препарата является торможение активации Т-лимфоцитов, возникающей в результате контакта с антигеном. Полагают, что после соединения ЦсА с рядом цитоплазматических, митохондриальных и ядерных белков образуется сложный биохимический комплекс, который тормозит экспрессию генов, ответственных как за раннюю активацию Т-лимфоцитов (в частности, гена с-myc), так и за синтез ими ряда цитокинов. В результате снижается продукция интерлейкинов 2, 3 и 4 и g -интерферона [1, 2], что приводит к угнетению иммунной реакции и соответственно к торможению воспаления, вызванного ею.
Селективность действия ЦсА проявляется, в частности, в том, что он тормозит синтез только части цитокинов, вырабатываемых Т-лимфоцитами. Так, продукция гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора не снижается, что, возможно, объясняет редкость гематологических осложнений при лечении ЦсА.
Имеются сообщения о возможном прямом влиянии ЦсА на макрофаги, В-клетки, базофилы, клетки кости и хряща [1], но в этих случаях использовались более высокие дозы препарата, чем применяемые в клинической практике. Очень интересны данные о тормозящем действии некоторых аналогов ЦсА на клеточной мембранный комплекс, ответственный за множественную лекарственную резистентность (особенно по отношению к противоопухолевым препаратам).
Установление специфических иммунодепрессивных свойств ЦсА прежде всего привело к его широкому использованию в трансплантологии, где этот препарат во многом обеспечил значительный прогресс в ведении больных с пересаженными органами [2]. В последующем сферу применения ЦсА заметно расширили; с разной степенью эффективности его использовали для лечения ряда заболеваний, в патогенезе которых предполагается участие аутоиммунных звеньев. К ним относятся, в частности, дерматомиозит и полимиозит, рассеянный склероз, сахарный диабет, идиопатический нефротический синдром, болезнь Крона, изолированный увеит, первичный билиарный цирроз печени, миелодиспластический синдром [2]. Положительный эффект был получен при назначении ЦсА больным псориазом и псориатическим артритом. Интересно, что для лечения кожного псориаза препарат применяли также местно. Попытки использования ЦсА при системной склеродермии и системной красной волчанке не дали пока отчетливых результатов.
Наиболее широко за пределами трансплантологии ЦсА применяется в настоящее время для лечения РА. Эффективность препарата при данном заболевании была показана на тысячах пациентов, в том числе в условиях длительных двойных слепых испытаний [3 – 5]. Важной предпосылкой для продолжительного успешного назначения циклоспорина больным РА оказалась возможность получения терапевтического эффекта при использовании относительно малых доз. Так, van Rijthоven et al. в 1986 г. отметили явное клиническое улучшение при лечении больных с тяжелым РА ЦсА в суточной дозе 10 мг/кг, но токсичность препарата оказалась слишком высокой. В 1991 г. эти же авторы обнаружили, что для достижения терапевтического эффекта оказалась достаточной суточная доза 5 мг/кг, а Gugwell в 1990 г. получил хорошие результаты при назначении 2,5 мг/кг. Эту дозу мы считаем оптимальной, поскольку она обеспечивает сочетание отчетливого лечебного действия и вполне удовлетворительной переносимости [6].
Применение меньших доз (в частности, I мг/кг в день) дает явно недостаточный эффект, хотя у единичных больных некоторое улучшение отмечалось и при такой суточной дозе.
ЦсА выпускается в виде раствора или капсул для приема внутрь или в виде раствора для внутривенного введения. Для лечения РА препарат применялся только внутрь. Суточная доза обычно делится на 2 приема – утром и вечером. Основанием для такого назначения служит относительно длительный период полувыведения – 6 ч. Препарат метаболизируется в печени, и поэтому при печеночной патологии период полувыведения может значительно удлиняться (до 20 ч). Из желудочно-кишечного тракта ЦсА всасывается медленно, иногда со значительными индивидуальными различиями. За последние годы выпущена особая микроэмульсионная форма ЦсА под названием “Реанал”, также для приема внутрь (в тех же дозах), но с более полным и быстрым всасыванием. Реанал обладает лучшей биодоступностью, и после его назначения максимальная концентрация препарата в крови достигается раньше и бывает более высокой. Необходимо иметь в виду, что ЦсА для внутривенного введения не может использоваться для приема внутрь — эта лекарственная форма не всасывается из пищеварительного тракта.
Несмотря на большое количество работ, посвященных ЦсА, его место в терапии РА пока окончательно не определено. Большинство авторов испытывали препарат на больных, резистентных к общепризнанным базисным антиревматоидным препаратам. У значительного процента таких пациентов удавалось достичь заметного клинического улучшения; лабораторные показатели, особенно СОЭ, обычно изменялись меньше [5]. В части подобных случаев удавалось уменьшить дозы противовоспалительных препаратов.
В связи с этим наиболее бесспорным показанием для назначения ЦсА больным РА является неэффективность или непереносимость (либо наличие соответствующих противопоказаний) классических базисных средств. Важно иметь в виду тот факт, что ЦсА оказался эффективным при лечении как тяжелых суставных форм РА, так и наиболее серьезных вариантов болезни с выраженными системными проявлениями. В этом отношении препарат не уступал таким признанным цитостатическим иммунодепрессантам, как метотрексат и азатиоприн. У отдельных пациентов, ранее резистентных к назначению данных антиметаболитов, ЦсА вызывал заметное клиническое улучшение [6].
Недавно отчетливо наметилась тенденция к применению ЦсА в ранней стадии РА [5, 7]. Для этого имеются определенные теоретические предпосылки, к которым относится прежде всего факт особенно высокой активности Т-лимфоцитов на начальных этапах РА. Поэтому назначение в подобных обстоятельствах именно ЦсА, наиболее целенаправленно подавляющего функцию этих клеток, можно считать оправданным. Однако необходимо иметь в виду, что практический опыт использования ЦсА в ревматологии по сравнению с другими базисными препаратами пока еще весьма мал. Поэтому его применение у больных с начальными стадиями РА в принципе следует считать одной из фаз клинического изучения.
Это связано главным образом с тем, что отдаленная потенциальная токсичность препарата при РА (в частности, риск развития онкологических заболеваний) не может считаться окончательно выясненной.
Проводя терапию ЦсА, следует учитывать, что этот препарат полностью соответствует клиническим критериям базисного антиревматоидного средства: он является иммунотропным препаратом (т.е. действует на патогенетические стадии, предшествующие развитому воспалению); его лечебный эффект развивается медленно и оказывается более выраженным по сравнению с таковым при использовании неспецифических противовоспалительных препаратов, дозу которых на фоне назначения ЦсА иногда удается уменьшить; ряд авторов отмечали торможение рентгенологического прогрессирования РА [1, 2, 6, 7 – 8]. Торможение анатомического прогрессирования артрита у больных РА хорошо согласуется с отмеченным в эксперименте на модели адъювантного артрита торможением деструкции кости и хряща воспаленных суставов в результате назначения ЦсА.
Клиническое улучшение разной степени в результате назначения ЦсА достигается приблизительно у 2/3 больных РА. Очень важно, что это улучшение становится отчетливым, как правило, к концу 3-го месяца непрерывной терапии, хотя некоторые положительные симптомы могут отмечаться и несколько ранее – через 1,5 – 2 мес.
Это обстоятельство существенно влияет на изменения доз препарата в процессе лечения. Большинство современных авторов единодушны в том, что терапию следует начинать с суточных доз 2,5 – 3,5 мг на 1 кг массы тела пациента, т. е. обычно со 150 – 200 мг в день. В то же время популярную рекомендацию увеличивать эту дозу в случае ее неэффективности уже через 4 – 8 нед на 0,5 – 1 мг/кг и продолжать ее аналогичное увеличение через такие же интервалы до максимальной суточной дозы 5 мг/кг [7] нельзя считать обоснованной. Как уже указывалось, реальные результаты назначения ЦсА можно ожидать только после 3 мес применения и увеличивать дозу ранее этого срока нецелесообразно. Отдельные исследователи отмечали лучший результат даже через 6 мес непрерывного лечения [8]. Кроме того, увеличение суточной дозы до 5 мг/кг значительно увеличивает вероятность побочных действий. Поэтому нам представляется наиболее рациональным использовать практически в качестве начальной суточной дозы ЦсА при РА 2,5 мг/кг и при хорошей переносимости сохранять ее неизменной в течение 3,5 – 4 мес. Если за этот период положительный эффект полностью будет отсутствовать, то дальнейшее применение препарата нецелесообразно. Если же улучшение достигнуто, но выраженность его недостаточна, возможно увеличение дозы до 3 или 3,5 мг в сутки на следующие 2 – 2,5 мес, т. е. до общей длительности лечения 6 мес. При отсутствии удовлетворительного результата к концу этого срока продолжать терапию ЦсА бесполезно.
В ревматологии пока не накоплено достаточно данных о длительности сохранения лечебного эффекта ЦсА у больных РА. В ряде работ указывается, что клиническое улучшение на фоне продолжающегося назначения препарата поддерживалось в течение 2 лет.
В соответствии со все более развивающейся в последние годы тенденцией к одновременному применению двух (и даже более) базисных препаратов в нескольких работах были проанализированы результаты комбинированного использования ЦсА. Имеются сообщения о развитии клинического улучшения после добавления ЦсА к ранее недостаточно эффективным метотрексату [3], хлорохину [4, 5], препаратам золота [3]. Нарастание терапевтического эффекта в подобных случаях может быть вызвано разными причинами, в их числе: истинный синергизм, простое суммирование эффекта, уменьшение выделения ранее назначенных препаратов почками и увеличение в крови их концентрации, торможение гена лекарственной резистентности.
Некоторые варианты РА, его осложнения и часто сочетающиеся с ним синдромы могут существенно влиять на возможность назначения ЦсА. Так, например, при синдроме Фелти применение препарата вполне оправданно. При наличии признаков вторичного амилоидоза, тем более почечного, ЦсА противопоказан в связи с потенциальной нефротоксичностью. Использование этого препарата у больных РА с синдромом Шегрена уменьшало проявления артрита, но не обнаруживало влияния на симптомы сухого синдрома как такового.
Переносимость ЦсА стала относительно удовлетворительной только после отказа от применявшихся ранее больших доз препарата. Тем не менее даже принятое теперь использование меньших суточных доз (2,5 – 3,5 мг/кг) нередко сопровождается развитием побочных проявлений. Среди них наиболее часты желудочно-кишечные расстройства (боли в эпигастрии, тошнота, рвота, понос), артериальная гипертония, снижение функции почек с повышением уровня креатинина в сыворотке крови, гипертрихоз, гиперплазия десен, неврологические расстройства (головная боль, парестезии или гиперестезии), повышение сывороточного уровня печеночных ферментов, билирубина, калия. Самыми серьезными из них являются гипертония и нарушения почечной функции. В части случаев гипертония хорошо контролируется назначением умеренных доз b -блокаторов или нифедипина. Отрицательное влияние на функцию почек связано с тем, что ЦсА нередко вызывает функциональные и гистологические изменения канальцев и клубочков почек. В большинстве случаев после отмены препарата эти изменения бывают полностью обратимыми, но у единичных больных отмечались необратимые морфологические изменения почек: непроходимость артериол клубочков, атрофия канальцев, интерстицильный фиброз. В процессе лечения ЦсА рекомендуется регулярно следить за уровнем креатинина – сначала через 15 дней, а затем ежемесячно. Если уровень креатинина повысился боле чем на 30% от исходной величины, дозу препарата уменьшают, и через месяц содержание креатинина определяет дальнейшую тактику. В случае сохранения повышенного уровня креатинина (т. е. более 30% от исходного) препарат отменяют. Если же уровень креатинина снизился ниже этой допустимой величины, то лечение может быть продолжено в уменьшенной дозе, но по-прежнему с регулярным контролем креатинемии.

Это интересно:  Артралгия коленных суставов у детей и взрослых: лечение заболеваний

Таблица. Критерии ревматоидного артрита Американской коллегии по ревматологии

Тесты системного воспаления при ревматических заболеваниях (острой фазы)

Повышается уровень белков плазмы (белки острой фазы)
С-реактивного белка
Некоторых компонентов комплемента (например, С3, С4)
Некоторых антипротеаз (например, a 1 -антитрипсина)
Некоторых транспортных белков (например, ферритина)
Плазменного амилоидного Р-протеина
Уменьшается уровень белков плазмы
Альбуминов и преальбуминов
Других

Повышение СОЭ или вязкости плазмы (в результате увеличения уровня фибриногена и других белков острой фазы воспаления)
Изменения клеточного состава крови
Уменьшение количества эритроцитов / низкий уровень гемоглобина
Увеличение количества тромбоцитов
Иногда увеличение количества лейкоцитов

Высокая, плохо контролируемая артериальная гипертония, нарушение функции почек и печени служат противопоказаниями к назначению ЦсА. В соответствии с общими представлениями об эффекте иммунодепрессантов препарат не назначают также больным со злокачественными заболеваниями (в том числе в прошлом), при иммунодефицитах, сопутствующих инфекционных болезнях, беременности и лактации. В то же время необходимо иметь в виду, что риск развития гемоцитопений и инфекционных осложнений при использовании ЦсА гораздо меньше, чем при терапии классическими иммунодепрессантами. При хирургических вмешательствах у больных РА рационально временно отменить ЦсА.
Некоторые авторы считают, что потенциальный риск развития побочных проявлений ЦсА увеличивается при его одновременном назначении с такими препаратами, как антиэпилептические средства, эритромицин, верапамил, триметоприм, кетоконазол, флуконазол, дилтиазем [7].
В первые годы применения ЦсА считался обязательным регулярный контроль за его концентрацией в крови. В последующем от этого требования отказались, поскольку было установлено, что терапевтический эффект и переносимость препарата прямо не зависят от его концентрации в крови. В отдельных случаях, однако, определение концентрации целесообразно (например, при значительной патологии пищеварительного тракта или при возникновении сомнений в том, что пациент действительно принимает ЦсА).
Введение ЦсА в базисную терапию РА не только расширило арсенал длительно действующих антиревматических препаратов, но и продемонстрировало перспективность нового принципа лечения этого заболевания – селективной иммунодепрессии. В течение последнего десятилетия этот принцип получил дальнейшее развитие благодаря использованию антител, специфически направленных против цитокинов (в частности, против фактора некроза опухоли) и некоторых антигенов на поверхности иммунокомпетентных клеток. К настоящему времени можно считать установленной целесообразность назначения ЦсА больным РА, у которых традиционная базисная терапия оказалась неэффективной, противопоказанной или плохо переносимой. Дальнейшие клинические и экспериментальные исследования этого препарата должны ответить на ряд очень важных вопросов, связанных с терапией ЦсА, – рациональность его применения при ранних формах РА, анализ отдаленных побочных проявлений, выбор наиболее обоснованных комбинаций с другими бизисными препаратами, уточнение характера его влияния на ген лекарственной резистентности.

Это интересно:  Лечение артроза коленного сустава (гонартроза): обзор эффективных методов

1. Russel G. Ciclosporin (Sandimmun): mechanism of action. Sandorama Special 1993;2:12-20.
2. Thomson A. (ed.). Ciclosporin. Mode of action and clinical application. Kluwer, Dordrecht, 1989.
3. Bensen W., et al. Combination therapy of ciclosporin with methotrexate and gold in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1994;21:2034-8.
4. Dijkmans B., et al. Chloroquine combined with ciclosporin in RA: more than addition of 2 drugs alone. J. Rheumatol., 1996;44:61-3.
5. Landewe R., et al. A randomized, double-blind, 24-week controlled study of low dose ciclosporin versus chloroquine for early rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1992;19:1353.
6. Сигидин Я.А., Усова С . Б. Циклоспорин в терапии ревматоидного артрита. Клин. фармакол. терапия, 1994;4:26-8.
7. An International Consensus Report: The use of Ciclosporin A in rheumatoid arthritis. Brit. J. Rheumatol., 1993;1:1-3.
8. Rauova L., et al. Cellular and humoral immunity in patients with rheumatoid arthritis treated with consupren. Rheumatol. in Europe, 1995;3:233.

В статье показаны наиболее адекватные подходы к профилактике и лечению остеопороза. Привод.

Лечение ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит трудно обнаружить на ранней стадии развития, зачастую, на прием к врачу человек приходит с сильной степенью поражения. Опасность заболевания, способен поражать суставы, кровеносные сосуды. Важно вовремя определиться с лечением, следовать ему, чтобы остановить воспалительный процесс, не позволить распространиться.

Принципы лечения ревматоидного артрита

Методы лечения ревматоидного артрита представляют комплекс мероприятий, направленных на остановку распространения болезни, восстановление работы суставов, уменьшение болевых ощущений. При длительности течения заболевания более 6 месяцев способы лечения медикаментами проводятся активнее, чем на начальных стадиях, до значительного увеличения дозировки препаратов в короткие сроки.

Комплексное лечение включает принципы:

  • медикаментозное лечение;
  • лечебная физкультура, массаж, гимнастика;
  • режим питания;
  • народные методы лечения;
  • при тяжелой форме течения болезни, неэффективности медикаментозного лечения – хирургический способ разрешения проблемы.

Медикаментозное лечение

Борьба с болезнью посредством препаратов включает прием двух типов лекарств: противовоспалительные средства для ликвидации симптомов, препараты второй линии, называемые базисными.

Противовоспалительные препараты

Основным спектром действия лекарств этой группы нестероидных препаратов является снятие симптомов воспаления, болезненных ощущений. Несмотря на поверхностное действие, неспособность излечивать недуг, останавливать развитие, считаются основой в лечении ревматоидного артрита, средства эффективно улучшают жизнь пациента, облегчая страдания от ощущения постоянной боли.

Выбор конкретных препаратов проводится исходя из критериев — токсичность лекарства, его эффективность. Выписываются токсичные препараты, имеющие способность быстрого действия, периода вывода из организма. Поиск препарата, имеющего эффективное действие, осуществляется опытным путем: врач назначает прием препаратов сроком на неделю, исходя из ощущений пациента, выбирается подходящее средство.

К медикаментозным препаратам нестероидной группы относят: кетопрофен, ибупрофен, диклофенак, бутадион, пироксикам, кеторолак, индометацин. Прием лекарства стоит производить постоянно, учитывая предполагаемые побочные явления при длительном использовании, важным является правильный индивидуальный подбор препарата.

Имеются для лечения симптомов противовоспалительные препараты селективного типа. К группе относят действующие вещества мелоксикам, целекоксиб, созданные для длительного систематического приема, не имеющие побочных эффектов, противопоказаний.

В процессе снятия симптомов участвуют лекарства кортикостероидного типа. К ним причисляются: триамцинолол, дексаметазон, преднизолон, бетаметазон, метилпреднизолон. Препараты гормоносодержащие. Вызывают быстрое улучшение самочувствия, исчезновение симптомов, принимать рекомендуется в исключительных ситуациях.

Постоянный прием гормональных лекарств приведёт к серьезным побочным эффектам — отеки, гипертония, сахарный диабет, тромбоз, психоз. При отмене препарата после длительного приема наблюдается значительное увеличение скорости воспалительного процесса, усиление болей пораженных участков.

Препараты второй линии

Медикаменты группы воздействуют на болезнь, угнетая, видимый эффект от приема наблюдается спустя несколько месяцев с начала применения. Учитывая наличие побочных реакций, врачу при выборе средства стоит учитывать особенности организма пациента.

К базисному этапу излечения относятся средства, причисляемые к группам:

  • Соли золота. Назначаются на начальной стадии, остром развитии болезни, при не дающем результатов лечении препаратами без содержания стероидов, эрозиях кости. Соли золота способствуют остановке разрушения костных тканей. Средства прописываются при детских, подростковых проявлениях ревматоидного артрита. У трети больных возникают побочные действия на прием солей золота. Чаще высыпания на коже, проходящие по истечении нескольких дней после отмены применения препарата;
  • Иммунодепрессанты. Ревматоидный артрит по природе – аутоиммунное заболевание, можно лечить препаратами, угнетающими активность клеток. Иммунодепрессанты имеют эффективность в борьбе с болезнью при небольших дозировках, небольшую частоту проявления побочных действий, проходящих после отмены средства;

Лечебная физкультура, гимнастика, массаж

Комплексное лечение ревматоидного артрита включает курс лечебной физкультуры, массажа. Процедуры эффективно способствуют укреплению, восстановлению суглобов, улучшают кровообращение. Активные физические процедуры назначаются при отсутствии острого воспалительного процесса. При обострениях проводится легкая лечебная гимнастика.

На стадии ремиссии применяются процедуры: лечебные грязи, парафин, рентгенотерапия, инфракрасное облучение, фонофорез с использованием гидрокортизона.

Режим питания

Диета важна при заболевании ревматоидным артритом, замечена тенденция обострения болезни при употреблении пациентом продуктов молоко содержащих, свинины, цитрусов, кукурузы, овса, пшеницы, ржи. Желательно исключение из употребления соли, сахара. Избегать жареного, копченого, блюд содержащих специи.

Рекомендуется к употреблению пища вареная, запеченная, приготовленная на пару. Питание должно осуществляться часто, в небольшом количестве. Овощи, фрукты подходят для употребления в любом виде. Полезным будет ввести в рацион рыбу, морепродукты, как источники йода.

Народные методы лечения

Полезным будет ежедневный прием, два раза в сутки, отвара листьев крапивы, фиалки, березы, заваренных на стакан кипятка в количестве столовой ложки, выстоянных 6 часов.

Для обработки мест пораженных суставов используется настойка из красного клевера. Для приготовления в полу-литре спирта на протяжении 1,5 недель замачивается 200 граммов красного клевера.

В больные суглобы можно втирать смесь из 100 мл спирта, 50 грамм камфорного масла, яичного белка, 50 грамм горчичного порошка.

Согревающий, болеутоляющий эффект принесет расплавленный парафин, втираемый в больное место, после стоит обмотать место растирания теплой тканью, полиэтиленом. Процедура делается на ночь.

Использование народных средств в лечении ревматоидного артрита должно иметь характер сопутствующий медикаментозному, не взамен него.

Хирургический метод лечения

Мероприятие применяется на поздней стадии развития болезни, когда видна неэффективность медикаментозного лечения.

Показаниями для проведения хирургического вмешательства являются:

  • зажим нерва по причине развития синовита;
  • угроза разрывов тканей сухожилий;
  • вывихи, приводящие к ограничению передвижения;
  • появление бурситов.

Главным методом в хирургии считается частичное, полное протезирование пораженного суглоба. Протез подлежит замене по истечении 10 лет использования.

Важным в эффективности излечения ревматоидного артрита считается своевременное обращение пострадавшего за помощью, запущенная болезнь приводит к инвалидности. Болезнь протекает в тяжелой, болезненной форме.

Статья написана по материалам сайтов: izlechimovse.ru, medbe.ru, www.rmj.ru, otnogi.ru.

»

Помогла статья? Оцените её
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars
Загрузка...
Добавить комментарий

Adblock detector