Ритуксимаб (Мабтера, Ацеллбия, Реддитукс): инструкция по применению, отзывы

Некоторые читатели заходят к нам сайт в поисках ответа на вопрос «что эффективнее ацеллбия или мабтера». Ацеллбия® — это биоаналог оригинального ритуксимаба (Mabthera®; Hoffman-La Roche), зарегистрированный у нас в стране с 2014 года. Я всего лишь несколько раз упомянул Ацеллбию®, но ничего не рассказывал про сравнение ее эффективности с оригинальным препаратом.

В этом посте я кратко описал результаты регистрационного исследования Ацеллбии®, опубликованные в научно-практическом журнале «Исследования и практика в медицине» за 2015 год (том 2, номер 1). Статья называется «Современный подход к разработке и исследованию биоаналогов на примере первого российского препарата моноклональных антител – Ацеллбия® (Ритуксимаб)».

Читайте статью Биоаналоги.

Мне непонятно – почему исследование сделали открытым. На мой взгляд, правильнее было бы сделать его двойным-слепым, тем более, что в другом показании (ревматоидном артрите) Биокад так и поступил. Открытое исследование означает, что исследователи знают, какой препарат получает конкретный пациент – оригинальный или биоаналог. Теоретически это может повлиять на интерпретацию данных компьютерной томографии, по которой судили об эффективности препаратов.

О «заслеплении» исследований читайте в статье Доказательная медицина.

Статья описывает результаты, полученные на 92 взрослых пациентов с CD20+ НХЛ. Участников рандомизировали в две группы в соотношении 1:1. В первой группе пациенты получали Ацеллбию® в дозе 375 мг/м2 на 1, 8, 15 и 22 дни. Во второй группе пациенты по аналогичной схеме получали Мабтеру®. Оба препарата назначали в виде монотерапии, то есть без комбинации с другими лекарствами против НХЛ.

Механизм действия ритуксимаба – антителозависимое уничтожение клеток, несущих на своей мембране CD20 маркер, характерный для 95% опухолевых клеток при НХЛ.

И Ацеллбия®, и Мабтера® в равной степени уничтожают CD20+ клетки, что и было показано в этом исследовании после первого же применения обоих препаратов.

Картинка взята из оригинальной статьи, которую я процитировал в начале этого поста.

Уже через 24 часа после начала лечения и оригинальный препарат, и биоаналог почти полностью удаляли CD20+ клетки из периферической крови.

Клинический эффект у обоих препаратов также было одинаковым –

Картинка взята из оригинальной статьи, которую я процитировал в начале этого поста. BCD-020 – это Ацеллбия®.

Частота ответа на лечение, то есть процент пациентов, у которых опухоль отреагировала на терапию, и начала уменьшаться (по данным компьютерной томографии), составила 39,52% на Ацеллбии® и 36,57% на Мабтере®. Разница между препаратами по этому критерию была несущественной.

Эти результаты, вместе с данными сравнения фармакокинетики обоих препаратов, которые я не привожу в этом посте, свидетельствуют об одинаковой терапевтической эффективности Ацеллбии® и Мабтеры® при применении у пациентов с НХЛ. По безопасности лекарства также не отличались друг от друга. Однако, эти данные в статье не приведены.

Если вы не доверяете результатам российского исследования, то можно подождать результатов международного. Набор пациентов там пока еще продолжается, и Биокад планирует включить в него 134 пациента. Ориентировочная дата окончания исследования – декабрь 2015, но я думаю, что реально оно закончится в следующем году, так как пациентов с НХЛ трудно включать в исследования.

Полагаю, что эти результаты тоже будут опубликованы. Подождем.

Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Содержание

Действие препарата Ритуксимаб при неходжкинской лимфоме, стоимость и отзывы

Ритуксимаб- противоопухолевое средство. Представляет собой химерные моноклинальные антитела мыши или человека, которые обладают специфичностью относительно CD20 антигену. Он есть на поверхности нормальных и раковых В-лимфоцитов.

По своей структуре лекарство можно отнести к иммуноглобулинам класса G1.

Форма выпуска, состав и упаковка

В состав входит Ритуксимаб в разной дозировке. Обычно в форме концентрата для приготовления раствора для внутривенного вливания. В 1 мл-10 мг. Концентрат продается во флаконе разного объема в картонной коробке с инструкцией.

Латинское наименование – Rituximab.

Производитель

Есть несколько стран, выпускающих лекарство с этим активным веществом:

В нашей стране производителем является Биокад, в Хоффманн-Ля Рош Лтд. Швейцария, Доктор Редди’с Лабораторис Лтд. – Индия.

Показания к применению

Чаще всего используется для лечения фолликулярных или небольшой степени злокачественности В-клеточных неходжиновских лимфом. Может применяться при постоянно проявляющейся или химиоустойчивой В-клеточной лимфоме.

Целесообразность использования доказана и при ревматоидном артрите, когда другие способы воздействия не принесли желаемого результата. Обычно применяется в составе комбинированной терапии.

Противопоказания

Нельзя использовать данный препарат при высокой чувствительности к одному из компонентов или к белкам мыши.

Противопоказаниями являются:

  • острые инфекционные заболевания,
  • выраженный иммунодефицит,
  • сердечная недостаточность,
  • возраст младше 18 лет.

С особой осторожностью используется данный метод лечения, если в анамнезе есть дыхательная недостаточность, тромбоцитопения, хронические недуги или опухолевые инфильтрации легких. Также при наличии хронического лейкоза или лимфомы.

Механизм действия

Ритуксимаб работает сразу по двум направлениям: борется с опухолью и оказывает иммунодепрессивное действие.

Вещество может соединяться с клетками селезенки, тимуса или с лимфоцитами, которые располагаются в периферической крови и лимфатических узлах.

Fab-фрагмент связывается с CD20-антигеном, в лимфоцитах и начинаются иммунологические реакции, связанные с лизисом В-клеток. Последний включает комплементзависимую цитотоксичность и антителозависимую клеточноопосредованную.

Инструкция по применению Ритуксимаба: дозировка

Курс лечения подбирается индивидуально. Учитывается стадия болезни, состояние системы кроветворения.

Вводится внутривенно и капельно.

Скорость введения составляет 50 мг в час при первом введении. Затем скорость увеличивается. Максимально – 400 мг в час.

Перед каждым проведением манипуляции требуется предмедикаментация с применением обезболивающих средств и антигистаминных препаратов. В некоторых случаях назначаются кортикостероиды.

Побочные эффекты

В первые 12 часов после введения препарата развиваются такие симптомы, как гиперкалиемия, гипокальциемия, сбои в работе почечной системы.

Во время лечения у некоторых пациентов наблюдались различные кожные реакции:

  • пузырчатка,
  • дерматиты,
  • синдром Стивенса-Джонса,
  • токсический эпидермальный некролиз.

Есть также сообщения о летальных исходах, которые были вызваны гипоксией, инфильтрацией легкий, инфарктом и кардиогенным шоком.

При развитии почечной недостаточности требуется срочное проведение диализа. Могут быть и другие побочные эффекты:

  • озноб,
  • расстройство ЖКТ,
  • бледность кожи,
  • отеки,
  • повышение уровня тревожности,
  • аллергические кожные проявления,
  • бронхоспазм.

Введение 8 доз в неделю повышает вероятность возникновения побочных реакций.

Передозировка

Случаи передозировки не наблюдались, но использование за один раз дозы выше 500 мг/кв. м. не изучено.

Особые указания

При лечении необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови, который включал бы определения количества тромбоцитов.

За 12 часов до начала вливаний отменяются антигипертензивные препараты.

Набор необходимого количества лекарства осуществляется в асептических условиях.

Разводится она до нужной концентрации в специализированном пакете или во флаконе со стерильным раствором натрия или декстрозы. В процессе перемешивания емкость переворачивается с особой осторожностью, чтобы не допустить образования пены.

В составе отсутствуют какие-либо консервирующие вещество, поэтому лекарство необходимо использовать сразу после приготовления.

Лекарственное взаимодействие

Сильнейшие аллергические реакции вызывает Ритуксимаб в сочетании с моноклинальными антителами. Лекарства, имеющие функцию угнетения кроветворения костного мозга, увеличивают риск миелосупрессии.

Переносимость препарата одновременно или последовательно с медикаментами, которые могут уменьшить число нормальных В-клеток, не установлена.

Отзывы о лечении

После окончания курса пациенты обычно чувствуют себя хорошо. Отрицательные отклики в основном связаны с тем, что у лекарства достаточно много побочных эффектов, например, пациенты часто жалуются в процессе лечения на тошноту, рвоту, головокружение.

Цена на Ритуксимаб в Москве

Аналоги препарата

Препараты с близким механизмом действия: Авастин, Вектибикс, Арзерра, Герцептин, Перьета, Газинва, Кадсила.

К аналогичным препаратам относятся: Мабтера, Ацеллбия, Ритуксимаб. Все они имеют одно действующее вещество. При этом дженеретиков на данный момент нет

Условия отпуска из аптек

Отпускается только по рецепту.

Условия хранения и срок годности

Препарат нельзя замораживать. Храниться в темном месте при температуре 2-8 градусов. Срок годности 2 года и 6 месяцев. Нельзя применять после окончания даты, указанной на упаковке.

Видео-объяснение механизма действия Мабтеры (Ритуксимаба):

Полная инструкция по применению препарата Мабтера

Препарат Мабтера – иммунно-биологический препарат, предназначенный для лечения опухолей, обладает иммунномодулирующим свойством. В основе лекарства лежит вещество — ритуксимаб, представляющий собой химерное моноклональное антитело мыши/человека, объединенное с трансмембранным антигеном CD20.

Производится медикамент на заводе в Швеции или Германии.

Формы выпуска

Выпускается лекарство в виде концентрированной жидкости для инфузий и в форме жидкости для подкожных инъекций.
Концентрат:

  • действующее вещество — 500 мг, упаковка – 1 флакон объемом 50 мл. Стоимость: от 45 тысяч за упаковку.
  • ритуксимаб – 100 мг, упаковка – 2 флакона по 10 мл. Стоимость: от 18 до 42 тысяч рублей за упаковку.
  • ритуксимаб – 120 мг, упаковка – 1 флакон 11.7 мл.

Дозировки, схема лечения

Препарат в форме раствора для подкожных инъекций вводят исключительно в область передней брюшной стенки. Длительность введения составляет — 5 минут. Информация об инъекциях проводимых в другие участки кожи — отсутствует. Доза препарата — 375 мг/м2, частота -1 раз в неделю. Место для инъекции должно иметь ровный кожный покров без видимых дефектов. Стоит избегать инъекции лекарства в места, инъекции других лекарственных препаратов. Если процесс инъекции был прерван, то его можно восстановить спустя время используя то же место или другое подходящее. Данный вид препарата подходит как для первичного использования, так и для вторичного и других раз.
Болюсно или в виде внутривенных инъекций препарат вводить строго запрещено.
Внутривенную инфузию проводят обязательно через отдельный катетер, начиная с рекомендованной дозы. Оптимальная скорость для первичной инфузии составляет – 50 мг/ч. Спустя полчаса дозу можно увеличить еще на 50 мг/ч и так далее до достижения показателя 400 мг/час. Вторую и последующие введения лекарства начинают с 100 мг/ч и повышают дозировку до 400 мг/ч по 100 мг.

Процедура премедикации при инфузиях Мабтеры — обязательна. Она включает в себя анальгетик, антигистаминный препарат и иногда — кортикостероиды.

Коррекция дозы

Инструкция по применению указывает, что снижение дозы – не рекомендуется. Но существуют исключения, подразумевающие снижение дозы в процессе лечения, тогда уменьшение дозы происходит по стандартным рекомендациям.

Это интересно:  Вальгусстоп - мазь от косточки на ноге: инструкция

Рекомендации к применению

У взрослых людей лечение Мабтерой начинают при следующих показаниях:

  • Неходжкинская лимфома — лекарство используется для эффективного лечения фолликулярной лимфомы АГ-III-IV вместе с химиотерапией. Важно отметить, что лекарство назначают больным, у которых не проводились мероприятия, направленные на лечение данной проблемы.
  • Лечение исключительно Мабтерой происходит на III-IV стадиях фолликулярной лимфомы, в случаях рецидивов после проведенной химиотерапии.
  • При подтвержденном диагноза CD20-положительной диффузной крупноклеточной В-клеточной неходжкинской лимфоме лекарство назначают пациентам только в комплексе с ЦДВП химиотерапией.
  • Хронический лимфолейкоз — препарат используют для первых проявлений болезни, при рецидивах и в случае перехода болезни в хроническую форму.
  • Ревматоидный артрит — лекарство Мабтера при ревматоидном артрите рекомендуется к использованию только в случаях с активным заболеванием в тяжелой форме. Принимается в комплексе с Метотрексатом, иначе добиться заметного результата от лечения будет невозможно.

Прогноз после применения

Ряд исследований, а также практическое применение препарата демонстрирует отклик на первое введение лекарства у 95% пациентов. У почти 40% больных отмечают снижение активности раковых клеток с последующим снижением опухолей и прекращением развития недуга.

Остальные пациенты смогли в значительной мере снизить скорость распространения проблемы.

Противопоказания

Помимо показаний, к сожалению, существует длинный список противопоказаний. Игнорировать данный факт не только опасно, но и может привести к летальному исходу. Мабтера с осторожность назначают в таких случаях:

  • Множество раковых клеток в крови или ярко выраженная опухолевая активность.
  • При раке легких и любой из форм заболевания легочной системы.
  • Если пациент ранее был подвержен химиотерапии.
  • При малом количестве тромбоцитов в крови.
  • При слабой активности иммунной системы человека и неспособности эффективно противостоять инфекциям и другим патогенам.
  • При хронических инфекциях.
  • Больным гепатитом.

Запрещено использовать медикамент в следующих случаях:

  • Активные инфекции.
  • С заметно ослабленным иммунитетом.
  • При лечении артрита Мабтеру запрещено давать больным с тяжелой формой сердечной недостаточности.
  • Детям.
  • При любых аллергических реакциях на компоненты препарата.

Особые указания

Жидкость вводится только под тщательным контролем лечащего врача. Это условие связанно с побочной реакцией на инфузию лекарства с высвобождением цитоксинов или других медиаторов. Самые тяжелые реакции на инфузию напоминают синдром высвобождения цитоксинов или синдром гиперчуствительности. Известны случаи смерти пациентов после неправильного или неподконтрольного введения.
Большая часть больных после первой инъекции ощущает лихорадку, озноб и дрожь. Наиболее сильные проявления отторжения или побочных эффектов сопровождаются снижением давления, тошнотой, рвотой, недомоганием, головной болью, зудом отеками и раздражением легких, кожных покровов, слизистых, почечной недостаточностью, поражением печени.
Предстваленные проявления и их вред прекращаются после остановки инфузий Мабтеры и вспомогательных медикаментов. Чтобы избежать повторного проявления инфузионых реакций, при последующем применении скорость снижают на 1⁄2. Это помогает избежать нежелательных проявлений и продолжить лечение.
Основная масса больных с инфузиоными реакциями на Мабтеру при снижении скорости введения смогли беспрепятственно закончить полный курс. Иногда под присмотром врача препарат вводят даже при явных негативных эффектах, которые однако не угрожают жизни пациента. Не зависимо от того хорошо или плохо отреагировал организм на лекарство присутствие врача обязательно.

Бывали случаи, когда побочные эффекты проявлялись и на второй или дальнейших инфузиях.

Особенности применения у беременных пожилых и детях

Пожилой возраст: изменение дозировки препарата у людей старшего возраста не требуется.
Беременные: действие препарата Мабтера на развитие плода беременной женщины не изучено, ровно, как и его действие на репродуктивную функцию женского организма. Учитывая воздействие ритуксимаба на организм человека, препарат не рекомендуют принимать в период беременности и кормления грудью. Если женщина начала курс лечения Мабтерой, то весь период лечения советуют использовать презервативы, для исключения беременности. Остерегаться беременности врачи советуют и первые 12 месяцев после курса препарата.
Дети: применение препарата у детей строго запрещено.

Передозировка

Процессы возникающие при передозировке не изучены, так как пациенты не подвергались дозам свыше 1000 мг/м2.

Побочные эффекты

Препарат оказывает неодинаковое воздействие при приеме и во многом ряд побочных эффектов зависит, прежде всего, от вашего организма. За годы использования врачи смогли выделить следующие побочные эффекты после инфузии Мабтеры:

  • Лихорадочное состояние или озноб
  • Недомогание
  • Проблемы с ориентацией в пространстве
  • Головные боли
  • Снижение сопротивляемости инфекциям
  • Высыпания на коже
  • Потливость
  • Потеря волос
  • Запоры, диареи, колики и вздутия
  • Насморк
  • Зуд
  • Отек Квинке
  • Скачки давления
  • Проблемы сосном
  • Головокружение
  • Потеря чувствительности конечностей
  • Возбужденное или угнетенное состояние
  • Затрудненное дыхание, кашель
  • Боли в мышцах, суставах
  • Опухшие ноги
  • Проблемы с сердцем

Стоит отметить, что описанные негативные действия не обязаны проявляться у всех пациентов или в полным перечнем.

Это только список побочных воздействий, которые могут происходить при употреблении данного лекарства.

Взаимодействие с другими лекарствами

Действующее вещество может провоцировать снижение давления, а также снижать эффективность препаратов стабилизирующих артериальное давление. При принятии препаратов снижающих давление, последний прием необходимо совершить не позже, чем за 12 часов до инфузии Мабтеры согласно описанию, после чего можно начинать инфузию. В других случаях прием лекарств стабилизирующих давление необходимо обсудить с лечащим врачом.
При лечении артрита в обязательном порядке укажите своему врачу о совершенных накануне вакцинациях. Ряд вакцин, действие которых направлено на коррекцию иммунной системы взаимодействует с препаратом. Это приводит к снижению эффективности вакцины, а значит может вызвать развитие недуга, от которого пациент был привит. Для сохранения эффективности прививки, Мабтеру назначают спустя 4 недели, после вакцинации.

Ряд воздействий препарата с другими медикаментами еще не изучен, поэтому одновременное лечение несколькими видами лекарств лучше ограничить или проводить только под строгим контролем врачей.

Хранение, отпуск из аптек

Мабтера хранится при температуре 2-8 градусов.
Срок годности: 30 месяцев.

В свободной продаже препарат не стоит и отпускается только согласно рецепту.

  • Редитукс. Лекарство, выпускаемое в виде раствора для инфузий с концентрацией 100 мг действующего вещества на ампулу 10 мл. Стоимость в пределах 20 – 40 тысяч рублей.
  • Ритуксим. Жидкость с концентрированным содержанием активного компонента, предназначенная для инфузий, продается в ампулах 10 мл с 100 мг активного вещества и 50 мл с 500 мг.

Возможные аналоги препарата по коду ATХ 4-го уровня:

  • Авастин — концентрированное средство, продаваемое в ампулах 4 мл и 16 мл с 100 и 400 мг вещества соответственно.
  • Адцетрис – порошок-концентрат для создания раствора для инфузий. Продается по 50 мг в флаконах.
    Вектибикс – раствор концентрат 5 мл -100 мг или 20 мл – 400 мг.

Характер отзывов о лекарстве Мабтера в сети очень неоднозначный. Одни хвалят препарат за его эффективность, другие сетуют на потраченное впустую время при лечении такого серьезного недуга, как рак.

Радует, что негативных отзывов в сети на порядок меньше и все они оставлены людьми, которым не повезло оказаться в небольшом списке пациентов с негативными реакциями на инфузию.

Часто задаваемые вопросы

Что лучше, ацеллбия и мабтера? Однозначно на данный вопрос ответить сложно, ведь действие Ацеллбии еще не изучено до конца. Существующие исследования говорят о том, что препарат эффективен на уровне Мабтеры. Процент воздействия, положительных результатов и ряда других показателей практически одинаковы и от раза к разу отличаются в пределах погрешностей. Тоже можно сказать и по поводу безопасности и ряда эффектов от лекарств на организм, поэтому на данный момент вопрос выбора между двумя лекарствами скорей относится к личному мнению, нежели к фактическим показателям эффективности того или иного лекарства. Единственное видимое преимущество Ацеллбии – низкая стоимость.
Лейкеран или мабтера, что лучше? Препарат Лейкеран отличается меньшим количеством побочных эффектов и применим в случае, если необходимо быстро начать терапию на начальных стадиях. В остальных случаях выбор между Лейкераном и Мабтерой обусловлен исключительно заболеванием и его степенью, а также особенностями организма.

Говорит о том, что один или другой препарат — полноценный заменитель будет неправильно.

Мабтера (Ритуксимаб)

Ритуксимаб (торговые названия Ритуксан, Мабтера и Zytux) представляет собой химерное моноклональное антитело против белка CD20, который в основном располагается на поверхности В-клеток иммунной системы. Ритуксимаб разрушает В-клетки и поэтому используется для лечения заболеваний, которые характеризуются избыточным количеством В-клеток, гиперактивных В-клеток, или дисфункциональных В-клеток, в том числе лимфомы, лейкозы, отторжения трансплантата и аутоиммунные расстройства.

Ритуксимаб был разработан IDEC Pharmaceuticals под названием IDEC-С2В8. Патент США был выдан в 1998 году и истекает в 2015 году. На основе клинических испытаний по безопасности и эффективности препарата, в 1997 году Ритуксимаб был одобрен FDA США для лечения В-клеточной неходжкинской лимфомы, устойчивой к другим режимам химиотерапии. Ритуксимаб в сочетании с химиотерапией CHOP (циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, онковин, винкристин, преднизолон), превосходит CHOP в лечении диффузной лимфомы В-клеток и многих других В-клеточных лимфом. В 2010 году препарат был одобрен Европейской Комиссией для поддерживающего лечения после первоначального лечения фолликулярной лимфомы. Ритуксимаб в настоящее время совместно выпускается на рынок компаниями Biogen Idec и Genentech в США, Hoffmann-La Roche в Канаде и Европейском союзе, Chugai Pharmaceuticals, Zenyaku Kogyo в Японии и AryoGen в Иране.

Использование

Ритуксимаб разрушает нормальные и злокачественные В-клетки, на поверхности которых имеется CD20, и поэтому используется для лечения заболеваний, характеризующихся избытком В-клеток, сверхактивных В-клеток или дисфункциональных В-клеток.

Гематологический рак

Ритуксимаб используется для лечения рака белых клеток кровеносной системы, таких как лейкозы и лимфомы, в том числе лимфома Ходжкина и ее подтип с преобладанием лимфоцитов. При множественной миеломе, Ритуксимаб не в состоянии уничтожить циркулирующие CD20+ B или клетки плазмы, даже после четырех циклов лечения; у некоторых пациентов Ритуксимаб увеличивает количество циркулирующих CD20+ В-клеток.

Аутоиммунные заболевания

В трех рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что Ритуксимаб является эффективным средством для лечения ревматоидного артрита и в настоящее время лицензируется для использования при в резистентной ревматической болезни. В Соединенных Штатах препарат был одобрен FDA для использования в комбинации с метотрексатом для уменьшения симптомов активного ревматоидного артрита у взрослых пациентов, которые продемонстрировали неадекватный ответ на один или более курс анти-ФНО-альфа терапии. В Европе эта лицензия носит несколько более ограничительный характер: препарат лицензирован для использования в комбинации с метотрексатом у пациентов с тяжелой формой активного РА, продемонстрировавших неадекватную реакцию на один или более курс анти-ФНО терапии. Существует ряд данных относительно эффективности, но не обязательно безопасности препарата, в ряде других аутоиммунных заболеваний. Ритуксимаб широко используется не по прямому назначению для лечения сложных случаев рассеянного склероза, системной красной волчанки и аутоиммунной анемии. Наиболее опасным, хотя и наиболее редким, побочным эффектом является прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), которая, как правило, оканчивается смертельным исходом, однако, только очень небольшое число случаев было зарегистрировано при аутоиммунных заболеваниях. Другие аутоиммунные заболевания, при которых применяется Ритуксимаб, включают аутоиммунную гемолитическую анемию, истинную эритроцитарную аплазию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), синдром Эванса, васкулит (например, гранулематоз с полиангиитом, ранее синдром Вегенера), буллезные кожные заболевания (например, пузырчатка, пемфигоид – с очень обнадеживающими результатами, с примерно 85% быстрым восстановлением при лечении пузырчатки, согласно исследованию 2006 года), сахарный диабет 1 типа, синдром Шегрена и болезнь Девича, офтальмопатию Грейвса и аутоиммунный панкреатит. Исследование, проведенное в октябре 2011 года в Норвегии, показывает, что Ритуксимаб может помочь пациентам с синдромом хронической усталости, что привело развитию гипотезы о том, что синдром хронической усталости связан с другими аутоиммунными заболеваниями, однако требуются дальнейшие исследования относительно того, существует ли такая связь на самом деле. Одно клиническое исследование препарата было завершено и начато новое. Кроме того, в настоящее время было полностью профинансировано исследование III фазы в Норвегии. Также создаются планы и кампании с целью провести меньшее испытание в Великобритании в Университетском Колледже Лондона.

Это интересно:  Найз при артрите: побочные действия, способы применения

Предотвращение отторжения при пересадке органов

Ритуксимаб в настоящее время используется не по прямому назначению для контролирования отторжения почечных трансплантатов. Препарат может использоваться при трансплантациях, связанных с несовместимыми группами крови. Он также используется в качестве индукционной терапии у высоко сенсибилизированных пациентов, ожидающих трансплантации почки. Не была доказана эффективность Ритуксимаба в этой ситуации и, как в случае всех разрушающих веществ, имеется риск заражения.

Механизм действия

Антитело связывается с CD20. CD20 широко экспрессируется на В-клетках, начиная от ранних пре-В клеток до поздних в дифференцировке, но оно отсутствует на окончательно дифференцированных плазматических клетках. CD20 не выделяется, не модулируется или не усваивается. Хотя функция CD20 неизвестна, он может играть роль в притоке Ca2+ через плазматические мембраны, поддерживая концентрации внутриклеточного Ca2+ и способствуя активации В-клеток. Ритуксимаб имеет тенденцию присоединяться к одной стороне раковых В-клеток, образуя колпачок и вытягивая белки на эту сторону. Наличие колпачка изменяет эффективность естественных клеток-киллеров в уничтожении этих больных клеток. Когда естественные клетки-киллеры присоединяются к колпачку, существует 80% шанс убить клетку. В противоположность этому, если у В-клетки нет этого асимметричного кластера белка, она погибает только в 40% случаев. Были обнаружены следующие эффекты:

Побочные эффекты

Серьезные побочные эффекты, которые могут привести к смерти и инвалидности, включают в себя:

Два пациента с системной красной волчанкой умерли в результате прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) после приема Ритуксимаба. ПМЛ вызвана активацией вируса JC, общего вируса головного мозга, который, как правило, является латентным. Активация вируса JC обычно приводит к смерти или серьезным повреждениям мозга. По крайней мере, у одного пациента с ревматоидным артритом развилась ПМЛ после лечения ритуксимабом. Ритуксимаб может быть кофактором при хроническом гепатите Е у человека с лимфомой. Инфекция гепатита Е, как правило, является острой, и прием препарата при лимфоме может ослабить иммунную реакцию организма на вирус.

Другие анти-CD20 моноклональные антитела

Эффективность и успех Ритуксимаба привели к разработке некоторых других анти-CD20 моноклональных антител:

Эффективность гуманизированной молекулы в онкологии, по сравнению с оригинальными разработками, не была продемонстрирована на сегодняшний день. Другим подходом к заболеваниям B клеток является блокирование взаимодействия выживания B клеток или факторов роста с их рецепторами на В-клетках. Примерами могут служить моноклональные антитела Belimumab и Atacicept.

Доступность

Мабтера (Ритуксимаб) применяется для лечения неходжкинской лимфомы, хронического лимфолейкоза и ревматоидного артрит. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены. Препарат отпускается по рецепту.

Поддержите наш проект — обратите внимание на наших спонсоров:

Действующее вещество:

Содержание

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Описание лекарственной формы

Прозрачная, от бесцветного до светло-желтого цвета жидкость.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Активным компонентном препарата Ацеллбия ® является ритуксимаб — химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке СD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность, антителозависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза.

Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro .

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата становится ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 мес, достигая нормальных значений через 12 мес после завершения терапии, однако продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше.

Антихимерные антитела выявлены у 1,1% обследованных больных с неходжкинской лимфомой.

Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены.

Фармакокинетика

По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс ( Cl 1), специфический клиренс ( Cl 2) (вероятно связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и Vd в плазме ( Vd1 ) составляют 0,14 л/день, 0,59 л/день и 2,7 л соответственно.

Медиана терминального T1/2 составляет 22 дня. Исходный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на Cl 2 ритуксимаба, вводимого в/в в дозе 375 мг/м 2 1 раз в неделю, в течение 4 нед.

Показатель Cl 2 выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность Cl 2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя Vd1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53–2,32 м 2 ) и химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1 и 19% соответственно.

Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от вышеперечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.

Средняя Cmax возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243 мкг/мл, после четвертой инфузии — 486 мкг/мл, после восьмой — 550 мкг/мл. Cmin и Cmax препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом CD19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки.

При эффективном лечении медиана Css препарата выше. Медиана Css препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3–6 мес после последней инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м 2 ) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии.

Средняя Cmax после 5-й инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м 2 составляет 408 мкг/мл.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол. Vd и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекция дозы ритуксимаба не требуется.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Показания препарата Ацеллбия ®

— рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная, низкой степени злокачественности или фолликулярная;

— фолликулярная лимфома III–IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченых пациентов;

— фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;

— CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная, в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP;

— в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию;

— рецидивирующий или химиоустойчивый, в комбинации с химиотерапией.

Противопоказания

гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата Ацеллбия ® или белкам мыши;

острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25000/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения ( ® женщинам во время беременности не изучался.

У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим ритуксимаб не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.

В период лечения и в течение 12 мес после окончания лечения препаратом Ацеллбия ® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли препарат Ацеллбия ® с грудным молоком. Препарат Ацеллбия ® не следует применять в период кормления грудью.

Побочные действия

Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто (≥10%); часто (≥1% — ® в комбинации с химиотерапией.

При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.

При введении препарата Ацеллбия ® могут использоваться ПВХ или ПЭ инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препаратом.

Способ применения и дозы

Правила приготовления и хранения раствора

Необходимое количество препарата Ацеллбия ® набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1–4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования. Так как препарат Ацеллбия ® не содержит консерванты, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленный инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C.

Приготовленный раствор препарата Ацеллбия ® вводят только в/в, капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Коррекция дозы в ходе терапии

Снижать дозу Ацеллбии ® не рекомендуется. Если препарат Ацеллбия ® вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Стандартный режим дозирования

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия ® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например парацетамол; антигистаминный препарат, например дифенгидрамин). Если Ацеллбия ® не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.

— монотерапия у взрослых больных: 375 мг/м 2 1 раз в неделю, в течение 4 нед;

Это интересно:  Joint для суставов: применение, показания, ограничение

— в комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м 2 в первый день цикла химиотерапии после в/в введения ГКС в качестве компонента терапии, в течение:

а) 8 циклов (цикл 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон);

б) 8 циклов (цикл 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон);

в) 8 циклов (цикл 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4-го цикла возможно ограничиться 6 циклами;

г) 6 циклов (цикл 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон + интерферон).

Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м 2 1 раз в неделю, в течение 4 нед.

Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию):

— у ранее нелеченых пациентов: 375 мг/м 2 1 раз в 2 мес, не более 2 лет (12 инфузий). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию ритуксимабом следует прекратить;

— при рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375 мг/м 2 1 раз в 3 мес, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Ацеллбия ® следует прекратить.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия ® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например парацетамол; антигистаминный препарат, например дифенгидрамин). Если Ацеллбия ® не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.

В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 мг/м 2 в первый день каждого цикла химиотерапии после в/в введения ГКС, 8 циклов. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после введения препарата Ацеллбия ® .

Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия ® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например парацетамол; антигистаминный препарат, например дифенгидрамин). Если ритуксимаб не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.

В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию, и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м 2 в первый день первого цикла, затем — 500 мг/м 2 в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Ацеллбия ® .

Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 ч до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и уровнем лимфоцитов >25000/мкл рекомендуется в/в введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 ч до инфузии ритуксимаба для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Дозирование в особых случаях

Пожилой возраст. У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Передозировка

Случаи передозировки у человека не наблюдались.

Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Максимальная доза — 5000 мг назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов, следует отменить или снизить скорость инфузии, рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Особые указания

Препарат Ацеллбия ® вводят под тщательным наблюдением онколога или гематолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. У большинства больных в пределах 30 мин — 2 ч после начала первой инфузии ритуксимаба появляется лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, понижение АД, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и в некоторых случаях — признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения ритуксимаба и медикаментозной терапии (в/в введение 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, ГКС и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например 50 вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.

Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности при в/в введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и ГКС.

Побочное действие со стороны легких. Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1–2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.

Синдром быстрого лизиса опухоли. Ритуксимаб опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных CD20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли возможен после первой инфузии ритуксимаба у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает: гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение уровня ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25000/мкл), например с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию.

После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию ритуксимабом продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25000/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат Ацеллбия ® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25000/мкл.

Побочное действие со стороны ССС. В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии ритуксимаба следует отменить антигипертензивные ЛС.

Контроль форменных элементов крови. Хотя монотерапия ритуксимабом не оказывает миелосупрессивное действие, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1500/мкл и/или тромбоцитопении менее 75000/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Ритуксимаб применялся у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.

Инфекции. Препарат Ацеллбия ® не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.

Гепатит В. При назначении комбинации ритуксимаба с химиотерапией отмечались обострение гепатита В или фульминантный гепатит ( в т.ч. с фатальным исходом). Предрасполагающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию.

Перед назначением препарата Ацеллбия ® всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Ацеллбия ® не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением ритуксимаба; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). При применении ритуксимаба у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.

Кожные реакции. Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении подобных реакций препарат Ацеллбия ® следует отменить. Вопрос о возобновлении применения ритуксимаба должен решаться индивидуально с учетом соотношения пользы и риска для каждого конкретного пациента.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения ритуксимабом не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и КНL-неоантигена (КНL — гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими ритуксимаб (16 против 81% и 4 против 69% (критерий оценки — более чем 2-кратное повышение титра антител) соответственно). Однако средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumonia, Influenza A, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялся как минимум в течение 6 мес после терапии ритуксимабом (при сравнении с титром антител до лечения).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияет ли препарат Ацеллбия ® на способность к управлению транспортными средствами и работу с машинами и механизмами — неизвестно.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл.

По 10 мл, 30 мл или 50 мл препарата во флаконах бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками.

По 2 фл. (по 10 мл препарата) в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ. По 1 контурной ячейковой упаковке помещают в пачку из картона.

По 1 фл. (по 30 мл или 50 мл препарата) помещают в пачку из картона.

Производитель

Условия отпуска из аптек

Условия хранения препарата Ацеллбия ®

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Ацеллбия ®

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Статья написана по материалам сайтов: slipups.ru, gidmed.com, zdorovya-spine.ru, lifebio.wiki, www.rlsnet.ru.

»

Помогла статья? Оцените её
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars
Загрузка...
Добавить комментарий

Adblock detector